TUhjnbcbe - 2023/11/21 0:11:00
这几年PD-1抑制剂非常热门，随着各种临床试验的开展、临床适应症的获批，PD-1抑制剂已在多种癌症里大显身手，堪称“癌症万金油”。这么说来，难治的胃癌，也终于有了新的治疗手段。我们翻了翻胃癌免疫治疗的成绩单，好像事情也并没有这么简单。1治胃癌，PD-1到底行不行？胃癌是中国的第二大癌种。由于胃部可以撑大收缩，肿瘤在其中生长通常没有特别异样的感觉，加上我国的胃癌筛查策略还不够完善，大多数患者通常是出现明显不适的症状之后才去检查，这种情况下，很可能就被直接下通知——胃癌晚期！一旦到了晚期，手术往往做不了，化疗一般活不过一年。怎么办？有人会问，靶向药呢？要是其他癌症，比如最常见的肺癌，前脚确诊，后脚马上就会被要求做各种分子检测，医生会根据结果来判断可以用什么药。但胃癌实在太复杂，直到前几年，研究者才刚归纳出胃癌的主要分子分型，也就只有这么多：图1：胃癌/胃食管结合部癌的四种主要分子亚型类别与具体分型目前已经有成果的仅有HER2靶向药。但HER2阳性的胃癌患者数量不多，在中国患者中的比例只有约12%-13%。那其他的晚期胃癌患者该怎么办？这几年在肺癌、食管癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等瘤种治疗中大火的PD-1类药物自然成了救命希望。但如果以为能治这些瘤种的PD-1药物也可以治胃癌，那就想简单了。首先，胃癌是一种异质性很高的瘤种，治疗之难超出想象；其次，不同的PD-1抑制剂分子结构不同。所以，一切都要凭证据说话，用具体的III期临床试验来证实在胃癌中的疗效。目前，在中国已经获批的胃癌免疫药物只有纳武利尤单抗（O药），获批的适应证是胃癌三线。这项获批是基于一项名为ATTRACTION-2的临床研究。该研究结果明确了胃癌免疫治疗在东亚人中的有效性及安全性，也使O药成为了迄今为止唯一经III期临床研究证实，能够为中国的晚期胃癌患者带来显著生存获益的PD-1抑制剂。而在胃癌的前线治疗方面，国产的PD-1药物都还没有III期的临床研究数据发布。多个进口的PD-1/PD-L1药物则已经陆续发布了在胃癌一线的III期临床研究结果。截止到目前，只有O药联合化疗用于胃癌一线治疗的研究取得了成功。2冲击一线，到底凭啥本事？什么是“一线治疗”？通俗地说，就是确诊以后用的第一个治疗方案。得了肿瘤的患者，其实身体底子本身就不好，胃癌患者更加如此，治疗越到后面，效果就越不理想。所以，一线治疗在整个治疗中是最关键的。目前，晚期转移性胃癌的一线治疗，除了小部分HER2阳性患者有对应的靶向药之外，其他患者基本只能化疗，生存获益一般不足一年。胃癌这么难治，究竟还能不能对PD-1药物抱希望？最先上的药，疗效和安全性必须有十足的保障，第一步肯定是要拿出大型III临床研究的数据。就在年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，迄今为止，在胃癌领域开展的规模最大、唯一成功的全球性III期研究——CheckMate-的详细结果出炉了。结果显示：在所有患者中，O药联合化疗用于胃癌患者的一线治疗，对比单独化疗显著延长了总生存期。在肿瘤PD-L1高表达（即综合阳性评分（CPS）≥5）的患者中，O药+化疗的总生存期获益更大，同时，还观察到了显著的无进展生存期获益。3“研究”和“研究”，能直接对比吗？对于患者和患者家属来说，治疗后是否能够延长生存期，是他们最关心的。但有患者和患者家属反映，时不时总会看到用感叹号惊呼“有效率近%!”的文章标题，这有效率又是什么呢？有效率指的是用药后疾病得到了缓解。乍一看，近%很厉害。但仔细往下看，是20个人的研究里18人有缓解……试问这样得出的90%，和0个人的研究里有人有缓解所得出的90%，含金量一样吗？其实吧，谈有效率之前，还是需要先知道一些临床研究的常识。简单来说，“研究”和“研究”，不一样。图2：肿瘤临床试验的各个阶段和目的如上图所示，一个药物要获批新适应症，需要经历好几个不同阶段的临床研究，每个阶段的侧重点和意义也不同。起步阶段的I期临床研究，目的是初步观察人体对药物的耐受程度（也就是患者是否能承受副作用），规模也一般较小，通常在十几例到几十例患者。II期临床研究旨在初步评审药物的疗效，也就是看看相应的治疗方案对目标适应症的患者是否有治疗效果，以及对应的安全性；通常会有上百例患者入组。III期临床研究才是“重头戏”，是药物或治疗方案的治疗效果确证阶段，一般包含数几百甚至上千名患者。这个阶段的治疗效果，会直接影响新疗法能否获批。在O药联合化疗成功之前，有多个其他的PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌一线的研究也都进行到了III期，正是因为它们在先前的I期、II期研究中表现出了有疗效的“苗头”。但到了最后起决定性作用的III期研究时，却都功亏一篑。对于讲究证据的现代医学，“证据”是分为不同级别的，而一个重要的评判标准就是研究患者病例的数量：毕竟，纳入的患者数量越多，出现随机偏差的可能性就越小，数据更能代表真实情况，结果的普适性也会更好。所以说，有效率多高才算厉害呢？首先，当然是越高越好。但不以研究规模、试验阶段（即I期，II期，III期）为基础所谈的数据分析，都不科学！另外，研究是否成功，评判标准也有门道：客观缓解率（ORR）指的是用药后肿瘤缩小且保持一定时间的患者比例，反应的是用药后的近期疗效。总生存期（OS）就要直观得多，简单来说，就是看患者入组以后生存了多久，更能直接、全面地反应药物对患者的整体生存获益，也是现在大多数肿瘤临床试验进行到III期阶段以后采用的“金标准”。那么现在，我们不妨再回头看看，冲击晚期胃癌一线治疗成功的研究，证据级别到底怎么样：患者数量：在决定性的III期研究阶段，纳入接近千例患者的试验通常就可以被称为“大型研究”，CheckMate-研究整体患者数达例以上。患者人群：考虑到胃癌“千人千面”，CheckMate-研究患者遍及全球，涵盖东西方各个人种，最大限度地纳入各种类型患者，模拟真实情况。“终点”设计：如何衡量研究是否成功？CheckMate-同时考察的PD-L1CPS≥5患者总生存期与无进展生存期两大肿瘤最主要疗效的评判标准，双双成功。说了这么多，总结一句话：PD-1抑制剂治胃癌是否行，必须看证据——临床数据、诊疗指南、获批情况就是最好的指向标。在实际使用免疫治疗药物时，大家也应当注意，如果面对多个PD-1/PD-L1类药物，不知如何选择，那么一般情况下，应该选择已经在相应适应症里获批的药物。一个适应证的获批，意味着背后充分的证据支撑，疗效和安全性都更有保障。备注:目前，在现有的PD-1抑制剂中，仅有纳武利尤单抗在中国大陆被获批用于晚期胃癌治疗，获批的适应证为既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌。参考文献：[1].中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会等，HEＲ2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识（版），临床肿瘤学杂志.,21(9):-.[2].LeiYang,etal.,ChinJCancerRes.Jun;30(3):-.[3].ZhangZ,etal.ChinJCancerRes..32(3):-；[4].ChenL-T.etal.GastricCancer(19).[5].